Vask

Vask

Kokkuvõte

Vask on oluline kofaktor oksüdaasi ensüümidele, mis katalüüsivad oksüdatsiooni-redutseerimisreaktsioone erinevates metaboolsetes radades. Need vasest sõltuvad ensüümid ehk kuproensüümid osalevad näiteks energia (ATP) tootmises, raua ainevahetuses, sidekoe moodustumises ja neurotransmissioonis.(Rohkem informatsiooni)

Toidu vasepuudust inimestel on kirjeldatud harva; vase ammendumine võib aga tekkida soolestiku defektide, suure täiendava tsingi tarbimise või geneetiliste seisundite, näiteks Menkesi tõve tõttu. Menkesi tõve korral on vase imendumine soolestikus tõsiselt häiritud, mis põhjustab süsteemset vasepuudust. Madala keha vase sümptomite hulka kuuluvad aneemia, luu- ja sidekoe häired ning neuroloogilised düsfunktsioonid.(Rohkem informatsiooni)

Inimeste vase seisundi hindamine on keeruline, kuna mõõduka või subkliinilise vasepuuduse tuvastamiseks pole kindlaid biomarkereid. Vase toitumisseisundi täpsemate ja tundlikumate biomarkerite väljatöötamine on seega tulevaste uuringute jaoks kriitiline valdkond.(Rohkem informatsiooni)

Vase tasakaalustamatus inimestel suurendab luude demineraliseerumise ja osteoporoosi, rasvmaksahaiguse, maksahaiguste suremuse ning südame-veresoonkonna ja neurodegeneratiivsete haiguste riski. Teatud patoloogilistes seisundites ei pruugi vase homöostaasi düsregulatsioon olla esmane tulemus, vaid pigem sekundaarne haiguse patogeneesi mõne aspekti tõttu.(Rohkem informatsiooni)

Toidu vase tarbimise täpne hindamine on keeruline, kuna paljude toiduainete vasesisaldus ei ole kindlalt kindlaks tehtud. Organiliha, karbid, pähklid, seemned, nisukliid ja täisteratooted on aga tunnustatud kui head vase allikad.(Rohkem informatsiooni)

Vase toksilisus on haruldane, seda seostatakse kõige sagedamini Wilsoni tõvega, mis on haruldane kaasasündinud ainevahetushäire, mis põhjustab vase ülekoormust algul maksas ja seejärel teistes kudedes, eriti ajus. Vase ülekoormuse toksilised mõjud Wilsoni tõve korral hõlmavad lipiidide metabolismi häireid, samuti mitokondrite kahjustusi. Mürgist vase akumuleerumist täheldatakse ka India lapseea tsirroosi ja endeemilise Tirooli infantiilse tsirroosi (või idiopaatilise vase toksikoosi) korral. Nende viimaste häiretega ei ole seostatud põhjuslikke geneetilisi defekte, kuigi on pakutud suurenenud vastuvõtlikkust liigse vase suhtes.(Rohkem informatsiooni)

Vask (Cu) on inimestele ja teistele imetajatele oluline mikroelement. Bioloogilistes süsteemides nihkub vask kergesti vase (Cu¹⁺) ja vask (Cu²⁺) vormid. Vase redoksomadused on aluseks selle olulisele rollile oksüdatsiooni-redutseerimisreaktsioonides ja vabade radikaalide eemaldamisel (1). Kuigi väidetavalt kirjutas Hippokrates haiguste raviks välja vaseühendeid juba 400. aastal eKr (2), avastavad teadlased ikka veel uut teavet vase funktsioonide kohta inimkehas (3).

Funktsioon

Vask on kriitilise tähtsusega mitmete oluliste ensüümide, mida tuntakse kuproensüümidena ja mis on erinevate metaboolsete radade lahutamatud osad, funktsioneerimiseks (4, 5). Nende vasest sõltuvate ensüümide füsioloogilised funktsioonid ja biokeemilised rajad, milles need toimivad (6, 7), on toodud allpool.

Energia tootmine

Vasest sõltuv ensüüm tsütokroomcoksüdaas (CCO) mängib kriitilist rolli raku energia tootmisel mitokondrites, katalüüsides molekulaarse hapniku redutseerimist (O₂) vette (H₂O), tekitades seeläbi elektrilise gradiendi, mis on vajalik ATP tootmiseks (8). CCO ensüümikompleksis sisalduv redoks-aktiivne vask on vajalik selle funktsiooni jaoks kriitiliste elektronide ülekandereaktsioonide jaoks.

Sidekoe moodustumine

Teine kuproensüüm, lüsüüloksüdaas (LOX), on vajalik kollageeni- ja elastiinikiudude ristsidumiseks, mis on hädavajalik tugeva ja painduva sidekoe moodustamiseks. LOX-funktsioon on kriitilise tähtsusega luu moodustumisel ja sidekoe säilitamisel südames ja veresoontes (2).

Raua ainevahetus

Multi-vase oksüdaasid (MCO) on vasest sõltuvad ferroksidaasid, mis toimivad raua homöostaasis. MCO-d oksüdeerivad raudrauda (Fe²⁺) raudni (Fe³⁺) vorm, mis võimaldab seonduda veres transferriiniga (peamise rauakandjaga), võimaldades seega raua transporti kasutuskohtadesse (nt luuüdi). MCO-de hulka kuuluvad: (1) tseruloplasmiin (CP), mis sisaldab 60% -95% plasma vasest; (2) CP membraaniga seotud vorm (GPI-CP), mida ekspresseeritakse ajus ja teistes kudedes; ja (3) membraaniga seotud ferroksidaasid hefaestiin (HEPH) ja zyklopen, mis toimivad vastavalt soolestikus ja platsentas (9, 10). KP nokaut (Cp^-/-) hiirtel koguneb maksa rauda liiga palju, kuid neil on normaalne vase staatus (11, 12). Samamoodi on aceruloplasmineemiaga inimestel, kellel puudub funktsionaalne CP, raua ülekoormus maksas, ajus ja võrkkestas, kuid neil ei ole vase homöostaasis täheldatavaid defekte (13). Lisaks on vasepuuduse korral, kui CP ja HEPH aktiivsus väheneb, toiduga saadava raua imendumine ja raua mobiliseerimine säilituskohtadest (nt maksast) halvenenud, mis toetab veelgi MCO-de rolli raua metabolismis (14).

Kesknärvisüsteem

Mitmed füsioloogilised protsessid ajus ja närvisüsteemis, sealhulgas neurotransmitterite süntees ning müeliini moodustumine ja säilimine, sõltuvad kuproensüümide vahendatud katalüüsist. Näiteks dopamiin-hüdroksülaas katalüüsib dopamiini muutumist neurotransmitteriks norepinefriiniks (15). Samuti on CCO vajalik fosfolipiidide biosünteesiks, mis on müeliinkesta kriitilised struktuurikomponendid (2).

Melaniini biosüntees

Kuproensüümi türosinaas (TYR) on vajalik melaniini biosünteesiks melanotsüütides, mis on oluline juuste, naha ja silmade normaalseks pigmentatsiooniks (2). Madal TYR-i aktiivsus seletab suure tõenäosusega vasepuudusega labori- ja põllumajandusloomadel täheldatud akromotrihhiat ning depigmentatsiooni, mida täheldati Menkesi tõvega tugeva vasesisaldusega patsientidel.

Antioksüdatsioon

Superoksiiddismutaas (SOD) toimib antioksüdandina, katalüüsides reaktiivsete hapnikuliikide, näiteks superoksiidi aniooni (O) muundumist.^2-) ja hüdroksüülradikaal (•OH) vesinikperoksiidiks (H₂O₂), mis muude antioksüdantide süsteemide abil muudetakse seejärel veeks (16). Kaks SOD vormi sisaldavad vaske: vask/tsink SOD (SOD1), mida ekspresseeritakse enamikus rakkudes, sealhulgas punastes verelibledes; ja ekstratsellulaarne SOD (EcSOD), mida ekspresseeritakse tugevalt kopsudes ja mida leidub plasmas madalamal tasemel (2). Samuti, nagu eespool kirjeldatud, on tseruloplasmiinil raua metabolismiga seotud antioksüdantsed omadused. Tseruloplasmiini ferroksidaasi aktiivsus võib takistada raudrauda (Fe²⁺) osalemisest kahjulikes vabu radikaale tekitavates reaktsioonides Fentoni keemia kaudu (16).

Geeniekspressiooni reguleerimine

Tundub, et vasega seotud geeniekspressioonirajad on peamiselt reguleeritud translatsioonijärgsel tasemel, mõnel juhul valgukaubandusega seotud mehhanismide kaudu, mis reageerivad rakusisesele vasetasemele (17). Tsütosoolne vask võib samuti mõjutada spetsiifiliste geenide mRNA ekspressioonitasemeid annusest sõltuval viisil (18-20), mis võib kaasa tuua võimaliku transkriptsiooniregulatsiooni. Näiteks võib rakusisene vask muuta rakkude redoksseisundit ja seeläbi esile kutsuda oksüdatiivset stressi, mis võib aktiveerida signaaliülekande radu, mis suurendavad reaktiivsete hapnikuliikide detoksikatsioonis osalevaid valke kodeerivate geenide ekspressiooni (21).

Toitainete koostoimed

Raud

Piisav vase toiteväärtus on vajalik normaalseks rauaainevahetuseks ning punaste vereliblede tootmiseks ja talitluseks. Vase ammendumine põhjustab rauapuudusetaolist aneemiat ja raud koguneb vasepuudusega loomade maksa. Aneemia tekkimine vasepuuduse ajal võib olla seotud madala CP aktiivsusega, raua vähenenud vabanemisega maksa varudest ja raua vähenenud kohaletoimetamisest erütroidi luuüdi, mis viib raua piiratud erütropoeesini (vt raua metabolism) (2). See ei pruugi aga olla kogu lugu, nagu väitis hiljuti kauaaegne vaseuurija dr Joseph R. Prohaska (Minnesota ülikool, Duluth) (22). Vase ammendumine vähendab ka CP aktiivsust inimestel, põhjustades maksa raua ülekoormust ja suurendades seega oksüdatiivse kahjustuse ja maksatsirroosi riski (14). Suukaudne vase lisamine taastas normaalse seerumi CP taseme ja plasma ferroksidaasi aktiivsuse ning parandas vasepuudusega subjektil raua metabolismi defekte (23). Veelgi enam, imikud, keda toideti suure rauasisaldusega piimaseguga, imendusid vähem vaske kui imikud, kellele toideti madala rauasisaldusega koostist, mis viitab sellele, et suur rauatarbimine võib vase imendumist imikutel häirida (24). See tähelepanek leidis kinnitust ka rottidel ja hiirtel, kus kõrge toidusisaldusega rauasisaldus põhjustas vase ammendumise, suurendades seega vase toitumisvajadust (25, 26).

Tsink

Täiendava tsingi liigne tarbimine annustes 50 mg/päevas või rohkem pikema aja jooksul võib põhjustada vase ammendumist. Mehhanism võib olla seotud rakusisese tsinki ja vaske siduva valgu metallotioneiini (MT) suurenenud sünteesiga. MT-l on vase suhtes tugevam afiinsus kui tsingil, nii et tsingi liigsest põhjustatud kõrge MT tase võib vase enterotsüütidesse kinni püüda, piirates sellega selle biosaadavust. Selle postulaadi seadsid aga kahtluse alla MT-puudulike hiirtega tehtud uuringud, kus kõrge enteraalne tsink vähendas siiski vase imendumist, mis viitab sellele, et kõrge tsingisisaldus võib blokeerida vase transporteri (27). Vastupidiselt ei ole leitud, et suurenenud vase tarbimine mõjutaks tsingi toiteväärtust (2, 24). Veelgi enam, tsingi lisamine annuses 10 mg/päevas kaheksa nädala jooksul taastas normaalse plasma vase/tsingi suhte 65 pikaajalise hemodialüüsi saanud isikul, kellel oli algselt madal seerumi tsingisisaldus ja kõrge vasesisaldus. Siiski tuleb hinnata, kas hemodialüüsipatsientide tsingi ja vase seisundi parandamine võib mõjutada kliinilisi tulemusi (28).

Fruktoos

Tõendid vase ja fruktoosi koostoimete kohta pärinevad peamiselt katseloomadega tehtud uuringutest. Kõrge fruktoosisisaldusega dieet süvendas vasepuudust isastel rottidel, kuid mitte sigadel, kelle seedetrakti süsteem sarnaneb anatoomiliselt ja funktsionaalselt rohkem inimesega. Samuti ei põhjustanud väga kõrge fruktoosisisaldus toidus (20% kogu kaloritest) inimestel vase ammendumist, mis viitab sellele, et fruktoosi tarbimine ei põhjusta vase kahanemist normaalse toitumise korral (2, 24). Siiski võivad kõrge fruktoosi tarbimine ja vase vähene kättesaadavus olla funktsionaalse vasepuuduse riskitegurid mittealkohoolse rasvmaksahaigusega patsientidel (29).

C-vitamiin

Kuigi C-vitamiini toidulisandid on tekitanud merisigadel vasepuuduse (30), on C-vitamiini lisamise mõju vase toitumisele inimestel vähem selge. Kaks väikest uuringut tervete noorte täiskasvanud meestega näitasid, et suhteliselt suured täiendavad C-vitamiini annused võivad tseruloplasmiini oksüdaasi aktiivsust kahjustada. Ühes uuringus põhjustas C-vitamiini tarbimine 1500 mg päevas kahe kuu jooksul CP oksüdaasi aktiivsuse märkimisväärset langust. (31). Teises uuringus vähendas C-vitamiini lisamine annuses 605 mg päevas kolme nädala jooksul CP oksüdaasi aktiivsust, kuigi vase imendumine ei vähenenud (32). Kumbki neist uuringutest ei leidnud, et C-vitamiini lisamine kahjustaks vase toiteväärtust.

Puudus

Kliiniliselt ilmne või otsekohene vasepuudus toidus on suhteliselt haruldane. Raske vasepuuduse korral võib seerumi vase ja CP tase langeda 30% -ni normaalsest. Hüpokupreemiat täheldatakse ka vase metabolismi geneetiliste häirete, sealhulgas Wilsoni tõve (WD) ja aceruloplasmineemia korral; aga kumbagi häiret ei ole seostatud vähese vase tarbimisega toidu kaudu. Üks vasepuuduse kõige levinumaid kliinilisi tunnuseid on aneemia, mis ei allu rauaravile, kuid mida korrigeeritakse vase lisamisega. Eeldati, et see aneemia võib tuleneda raua puudulikust mobilisatsioonist CP aktiivsuse vähenemise tõttu, kuid päriliku aceruloplasmineemiaga inimestel ei teki alati ilmne aneemia (33). Veelgi enam, vasepuudusega sigadel on raua imendumine soolestikus halvenenud, kuid raua jaotumine kudede/organite vahel on normaalne (34-36). Vähenenud imendumisest tingitud raua sisaldus seerumis on selle aneemia ebatõenäoline põhjus, kuna raua intravenoosne manustamine seda ei parandanud. Alternatiivne postulaat on see, et vasepuuduse aneemia on peamiselt põhjustatud hemoglobiini tootmise ja punaste vereliblede proliferatsiooni halvenemisest ning erütrotsüütide eluea lühenemisest. Need füsioloogilised protsessid nõuavad seega tõenäoliselt vaske. Vasepuudus võib põhjustada ka neutropeeniat, mis võib suurendada vastuvõtlikkust infektsioonidele. Vase kahanemise uuringud näitasid, et madal vasesisaldus võib mõjutada erütroid- ja müeloidrakkude liini, toetades vase rolli vererakkude proliferatsiooni ja küpsemise reguleerimisel (37, 38). Vasepuudusest põhjustatud aneemia ja neutropeenia aluseks olevate mehhanismide täpsemaks määratlemiseks on ilmselgelt vaja rohkem uuringuid (4, 39). Lisaks on vasepuudusega, väikese sünnikaaluga imikutel ja väikelastel kirjeldatud osteoporoosi ja muid luude arengu kõrvalekaldeid. Vasepuuduse vähem levinud tunnused võivad hõlmata kasvu, depigmentatsiooni ja neuroloogiliste patoloogiate arengut (2, 8).

Vase staatuse biomarkerid

Praegu puudub tundlik ja spetsiifiline biomarker, mis tuvastaks vase ebapiisavuse inimestel (5, 40-42). Vase (43) ja tseruloplasmiini kontsentratsioon veres väheneb raske vasepuuduse korral (3, 6). Mõlemaid parameetreid mõjutavad aga ka rasedus, põletik ja infektsioon (5), mis piirab nende testide kasulikkust keha vase seisundi hindamisel. Katsetöö on hiljuti tuvastanud teisi vasega seotud biomarkereid, sealhulgas erütrotsüütide vase Cu/Zn superoksiidi dismutaasi (SOD1) ja vaskšaperooni superoksiidi dismutaasi (44-46) ​​jaoks, kuid vaja on täiendavat eksperimentaalset valideerimist, sealhulgas kliinilisi katseid inimestel.